mTOR属于PIKK蛋白激酶家族，mTOR存在于两个重要的蛋白质复合物中，既mTORC1和mTORC2。mTORC1由mTOR，Raptor，mLST8组成，其激酶活性可被Rapamycin抑制，是调控细胞生长的核心复合物，其异常经常伴随肿瘤发生、衰老以及糖尿病等诸多疾病，是重要的药物靶点。mTORC2由mTOR，mLST8，Rictor，mSin1组成，对Rapamycin不敏感，参与胰岛素-PI3K信号通路的响应并调控细胞增殖。mTORC2信号通路的变异参与肿瘤发生，也被认为是重要的抗肿瘤药物靶点。

我们报道了目前最高分辨率的人源mTORC1复合物的冷冻电镜结构，不仅揭示了mTORC1复合物的组装，活性调节等机制，也提出mTOR蛋白质拓扑结构的新模型，对于深入理解mTORC1复合体的分子机制提供了重要的结构基础(Protein & Cell, 2016，封面文章)。结构分析发现mTORC1的三个组分通过mTOR蛋白介导形成二聚体（分子量约1000KD），呈现二次对称的中空菱形。分析发现蛋白整体比较柔性，表现在菱形对角的距离有较大变化，也直接导致mTORC1的分辨率难以得到进一步的提高。
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我们解析了mTORC2复合物的冷冻电镜结构（4.9埃分辨率）并建立了结构模型（Cell Research, 2018）。通过结构与生化分析，发现mTORC2复合物呈现中空棱形的二次对称结构，Rictor和mSin1共同作用，紧密结合到mTOR形成的核心二聚体，并阻碍FKBP-Rapamycin结合到mTOR，揭示了mTORC2对Rapamycin不敏感的机理。Rictor在mTORC2中结合mTOR的位点与Raptor在mTORC1中结合mTOR的位点有广泛的重合，由此说明两种复合物的存在是不相容的。上述研究为mTORC2的结构和功能分析奠定了结构基础。

结节性硬化症蛋白复合体（Tuberous Sclerosis Complex, 简称TSC复合体）是mTORC1信号通路中重要的蛋白质复合体，其整合细胞外各种因素的刺激，负调控mTORC1复合体的活性，起到肿瘤抑制的作用。TSC复合体包含三个亚基：TSC1，TSC2以及TBC1D7。其中TSC2包含一个GTP酶活化蛋白（GTPase activating protein，简称GAP）结构域，将GTP形式的Rheb水解为GDP形式的Rheb，导致Rheb失活，不能激活mTORC1的激酶活性，抑制细胞生长。TSC1，TSC2基因突变导致常染色体显性遗传疾病结节性硬化症，影响全身各个组织，尤其是脑、皮肤、肾脏和心脏等器官。我们解析了人源TSC复合体的结构，发现复合体中三个亚基（TSC1, TSC2和TBC1D7）以2:2:1的比例构成，整体复合物呈现独特的弓形结构。TSC1的Coiled-coil二聚体形成交错的长螺旋结构，跨在TSC2通过尾部（tail-to-tail）结合的二聚体一侧，TBC1D7结合在TSC1的C端Coiled-coil位置。通过结构分析和生化研究解释了TSC2对底物Rheb发挥GAP活性的催化机制，并对两者之间结合的重要位点进行了验证。TSC2的1643位天冬酰胺稳定GTP的γ-phosphate，加速Rheb中GTP的水解。该研究还总结了一些关键突变位点，对其导致疾病的机制进行了分析。 (Nature Communications, 2021)

Rag GTPase介导氨基酸激活mTORC1。我们解析酵母来源的Rag GTPase复合物GTR1-GTR2的晶体结构，结合生化分析，发现Rag GTPases （人源RagA/C和RagB/D；酵母的GTR1和GTR2）通过两个蛋白的C末端形成异源二聚体，N端的GTPase结构域在同侧，GTPase结构域主要负责与mTORC1复合物中的Raptor结合(Genes & Dev, 2011)。由于阻断Rag GTPase与mTOR复合物的相互作用就可以抑制mTOR活性，因此该结构也为靶向mTOR的抗肿瘤药物研发奠定了基础。

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Hippo信号通路

Hippo信号通路是调控细胞增殖的信号通路，在肿瘤的发生发展中起到重要作用。YAP是Hippo通路的关键效应蛋白，通过与TEAD结合，激活一系列基因的转录，是重要的癌基因。我们解析了YAP-TEAD复合物的结构(Genes & Dev, 2010) ，发现TEAD上有关键位点，对YAP结合及癌基因功能至关重要。我们筛选了并获得了若干抑制YAP活性的先导化合物，在细胞和动物水平的验证和优化工作正在开展。